4 listopada 2014
Rozszerzona wersja popularnej produkcji niezależnej, która ukazała się w 2011 roku staraniem niezależnego studia Team Meat. Odświeżeniem gry we współpracy z twórcami oryginału zajęło się nieco bardziej doświadczona ekipa Nicalis. Pod względem mechaniki rozgrywka nie uległa większym zmianom, oferując losowo generowane poziomy, które przemierza tytułowy Isaac, rozwiązując proste zagadki i eliminując potwory oraz bardziej wymagających bossów. Zasadniczą różnicę w stosunku do wykonanego w technologii flash pierwowzoru, stanowi zupełnie nowy silnik graficzny, dzięki któremu gra zyskała znacznie lepszą oprawę oraz szereg innowacji, które ze względu na ograniczenia technologiczne nie znalazły się w oryginale. Autorzy odtworzyli całą zawartość gry macierzystej oraz dwóch rozszerzeń DLC, uzupełniając to garścią nowości. W grze pojawia się także po raz pierwszy lokalny tryb kooperacji, pozwalający na wspólną zabawę 2 graczy przy jednym ekranie.
